Introdução: A segurança do paciente pode ser definida, como a redução ao mínimo aceitável, do risco de dano desnecessário associados à assistência à saúde. A realização de exames acontece num ambiente complexo, onde existem procedimentos e equipamentos, sobretudo conhecimento humano, de modo a garantir bons resultados que orientem nas decisões de diagnósticos e terapêuticas. A existência de elevadas taxas de erros inaceitáveis o que resulta em diagnósticos errados, inapropriados e perdidos. Apesar de todas as medidas que podem ser tomadas para mitigar os riscos à segurança do paciente, precisamos estar alertas e desenhar um sistema de qualidade que permita a identificação rápida das ocorrências e sua comunicação imediata, reduzindo o impacto à saúde dos pacientes. Objetivo: Avaliar processos das fases pré-analítica, analítica e pósanalítica, em laboratório de análises clínicas, sob a ótica da segurança do paciente. Método: Tratase de um estudo descritivo exploratório, observacional, com abordagem quantitativa. A coleta de dados ocorreu no Laboratório de Análises Clínicas em um hospital militar do Distrito Federal, em um formulário semiestruturado para cada uma das fases: Resultados: O estudo foi realizado a partir da análise de dados de 378 pacientes, equivalente a apreciação de 3.000 mil exames laboratoriais. Na fase pré-analítica, 57% dos exames foram realizados sem a identificação do paciente, em 50% das vezes os tubos de coleta não foram colocados na ordem correta, em 88% das vezes o tempo de estase venosa foi prolongado e em 75% tempo entre a coleta e a centrifugação respeitou o tempo de coagulação do sangue. Na fase analítica, houve falha no equipamento em 21% das vezes, em 13% os controles não estavam em conformidade, houve troca de lote de reagente em 16%, em 8% houve troca de lote de controle e 10% houve troca de lote de calibrador. Na fase pós-analítica houve falha na interface na transcrição do laudo em 18%, em 5,9% houve instabilidade no sistema de informação laboratorial. O tempo de liberação do resultado está inadequado em 17%. Discussão: A segurança do paciente é prioridade global de saúde pública segundo a Organização Mundial de Saúde. No contexto dos exames laboratoriais, utilizados para diagnóstico, é fundamental que os processos sejam confiáveis, a fim de que balizem toda a tomada de decisão acerca da saúde das pessoas. No hospital de estudo, percebeu-se falhas importantes como na identificação dos pacientes, meta número 1 de segurança do paciente. Ademais, embora os processos das fases analítica e pós-analítica terem menos erros, as falhas na fase pré-analítica comprometem todo o restante. O hospital carece de implementação de processos de gestão da qualidade, a fim de realizar continuamente as melhorias necessárias. Conclusão: Trata-se de estudo necessário para ampliar o conhecimento acerca do processo de diagnóstico em medicina laboratorial, que demonstrou ser um processo falho no hospital de estudo. Sugere-se estudo multicêntrico para conhecer a realidade no Brasil.

O crescente número de micro-organismos multirresistentes é atualmente um dos maiores problemas de saúde mundial, de acordo com a OMS. O presente trabalho propôs avaliar o efeito de pós-bióticos secretados por Lactobacillus spp. e ácidos graxos de cadeia curta presentes na microbiota intestinal, sobre crescimento e virulência de Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae, que são segundo dados do ministério da saúde 1° e 3° posição os patógenos com a maior quantidade de isolados do Brasil, respectivamente. Os Lactobacillus spp.. foram cultivados durante 48h a 37 ± 1°С em meio de cultura LACTOBACILLI MRS BROTH Acumedia® 29 (Neogen do Brasil, São Paulo, Brasil). As cepas de S. aureus e K. pneumoniae foram cultivadas previamente em aerobiose durante 24h a 37 ± 1°С em meio Mueller Hinton (MH) BROTH. No preparo do pós-biótico de Lactobacillus spp. foram empregadas culturas puras e frescas, centrifugadas por 10 minutos a 2000 rpm e posteriormente filtradas com filtro de membrana estéreis de 0,25 µm. Os ensaios de Concentração Inibitória Mínima (CIM) foram padronizados seguindo BrCAST (Comitê Brasileiro de Teste de Sensibilidade aos Antimicrobianos) para ensaio de microdiluição em caldo, com adaptações. Os meios para os ensaios de CIM foram MH BROTH acrescidos dos pós-bióticos espécie-específica (v / v) de L. reuteri e L. rhamnnosus, e também foi preparado uma solução de butirato de sódio a 500mM, ambos os compostos de teste foram adicionados ao primeiro poço seguindo diluição seriada nos demais. Cada coluna da placa de 96 poços representa um grupo (controle ou teste) e cada linha representa diluição seriada, iniciando na primeira fileira (mais concentrado) seguindo para última fileira (menos concentrado). Os dados apresentados nesse estudo comprovam redução do crescimento de S. aureus e K. pneumoniae com pós-bióticos de L. Reuteri e L. rhamnnosus, poço 1 ao 8 nas concentrações de 50% a 0.39% (v/v) e o butirato de sódio do poço 1 com 50 mM seguindo diluição seriada nos demais. Desta forma, sugere-se uma nova abordagem terapêutica complementar para descolonização de linhagens resistentes de S. aureus e K. pneumoniae, propondo uma metodologia que permita investigar quais interações microbianas podem favorecer ao hospedeiro.

As questões do financiamento e do investimento vêm fazendo parte das agendas de pesquisa sobre o Sistema Único de Saúde (SUS). Embora se reconheça que há problemas de gestão de recursos, argumenta-se que o sistema que pretende ser “universal” e “integral” funciona com um subfinanciamento. O financiamento também é fator essencial para a disponibilidade de medicamentos, um elemento primordial em um sistema de saúde resolutivo. Isso posto, este estudo teve por objetivo analisar os investimentos públicos realizados pelos entes federados em medicamentos e identificar potenciais desigualdades na aplicação desses recursos que podem representar impactos na oferta de medicamentos por meio do Sistema Único de Saúde (SUS). A tese está apresentada em 03 capítulos. No capítulo 01 - Equidade ameaçada: Assimetrias regionais nos investimentos em medicamentos no Brasil foi realizada a análise dos investimentos em saúde e medicamentos pela União, estados e municípios entre 2010 e 2019, objetivando identificar as diferenças regionais na aplicação desses recursos e observou-se que apesar dos investimentos per capta em saúde ter sido maior pelos municípios (R$ 926,54), quando se trata de medicamentos, esse investimento per capta foi maior pela União (R$ 61,89). Identificou-se também que os municípios das regiões Nordeste e Norte investem menos na aquisição de medicamentos quando comparado com a média nacional (R$ 40,41), R$ 24,20 e R$ 23,58 respectivamente. Ao explorar o percentual de investimento em medicamento comparado ao investimento total em saúde entre os entes, foi possível verificar que estados e municípios vêm diminuindo seus percentuais de investimento em medicamentos, destacandose a maior redução pelos estados, em que essa diminuição foi de 72,8% durante o período avaliado. No capítulo 02 é apresentada uma análise dos recursos para aquisição de medicamentos da Atenção Primária entre as responsabilidades dos entes federados desde 2016, destacando as características municipais. Trata-se de um estudo retrospectivo, no qual identificou-se e comparou-se a evolução dos valores das contrapartidas do CBAF pelos entes. Os valores gastos com medicamentos pelos municípios foram maiores que os de contrapartida do Ministério da Saúde (MS) ou do MS+Estado no período analisado. As médias percentuais de repasses de recursos federais e gastos municipais variam conforme região brasileira. A média do valor per capta investido em medicamentos pelos municípios aumentou entre 2016 e 2020, sendo maior o impacto para os municípios de menores IDHM. O Programa Farmácia Popular atinge principalmente os municípios dos maiores portes populacionais e maiores IDHM, não sendo suficiente, portanto, para enfrentar as iniquidades apontadas. Conclui-se, com esse capítulo, que houve ampliação das desigualdades na capacidade dos municípios para assegurar o acesso aos medicamentos, principalmente entre os municípios mais vulneráveis, acumulando mais riscos de agravos e mortes por doenças sensíveis à Atenção Primária. E no capítulo 03, com a proposta do indicador RE, que mede a qualidade do preço praticado na aquisição de medicamentos, foram analisados os preços praticados na aquisição dos medicamentos mais utilizados na Atenção Primária dos municípios brasileiros, nos anos de 2016, 2018 e 2020 usando dados coletados na Base Nacional de Dados de Ações e Serviços da Assistência Farmacêutica no SUS (BNAFAR). Nesse estudo ainda se mostrou a importância da prática da compra em associação nos preços dos medicamentos, além de detectar diferenças em preços de medicamentos em relação às análises por estratos populacionais, por região e por IDHM. Conclui-se que há uma assimetria regional nos investimentos em saúde e medicamentos no Brasil, além da diferente evolução desses investimentos no período analisado em cada capítulo, sendo as regiões mais vulneráveis as que menos investiram. Foi mostrado a ampliação das desigualdades na capacidade dos municípios para assegurar o acesso aos medicamentos, principalmente entre os municípios mais vulneráveis, acumulando ainda mais riscos de agravos e mortes por doenças sensíveis à atenção primária. É notória a relevância do SUS para promover o acesso aos medicamentos, porém sugere-se que os governantes deem maior atenção ao investimento em medicamentos para atendimento à população, pois, barreiras ao acesso a medicamentos podem ter um resultado negativo à adesão ao tratamento, e atingir a cobertura universal de saúde para medicamentos reduz as despesas domésticas com custos de saúde, litígios de saúde, atendimento ambulatorial, hospitalização e mortalidade. Sugere-se ainda que sejam desenvolvidas políticas públicas que diminuam as assimetrias na evolução dos investimentos em saúde e medicamentos por todos os entes e que contribuam de forma a favorecer a equidade de investimentos em saúde e em medicamentos em todo país.

A curcumina é uma substância de origem natural encontrada no rizoma da Curcuma longa que tem sido proposta para o tratamento de vários tipos de câncer. No entanto, a curcumina apresenta algumas desvantagens que impactam sua farmacocinética, como baixa solubilidade aquosa e sensibilidade ao pH fisiológico. Assim, no caso de tumores superficiais, como câncer oral e melanomas, seu uso tópico seria uma alternativa promissora para liberação do fármaco diretamente para o seu local de ação. Considerando a dificuldade que um fármaco lipofílico deve ter para penetrar pele e mucosa, o presente estudo propõe o desenvolvimento de filmes bioadesivos contendo curcumina como uma alternativa para o tratamento tópico de tumores de pele e oral. Primeiramente desenvolveu-se um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência capaz de quantificar a curcumina recuperada da pele e mucosa oral. O método foi capaz de dosar a curcumina das referidas matrizes biológicas e provou ser adequado considerando todos os parâmetros de validação avaliados. A compatibilidade química entre o fármaco e os excipientes da formulação foi demonstrada usando técnicas de análise térmica e os resultados indicaram compatibilidade entre eles. Então, foram desenvolvidos e selecionados três filmes contendo quitosana, álcool polivinílico, Poloxamer®407 e propilenoglicol (FA-5, FC-5 e FD-5), que foram caracterizados considerando-se aspecto, peso, espessura, resistência à dobradura, pH, teor de curcumina, índice de intumescimento, força de ruptura, mucoadesividade e morfologia. Os filmes apresentaram aspecto liso, foram flexíveis, livres de bolhas, rachaduras ou precipitados, com uniformidade de peso e espessura. Apresentam pH compatível com os locais de aplicação (de 5,2 a 5,5), foram resistentes à dobradura e o doseamento ficou bem próximo à concentração teórica (78,6 µg/cm2) de curcumina. Apresentaram resistência à tração e intumescimento necessários para garantir mucoadesividade e liberação do fármaco. A análise morfológica reforçou a formação da estrutura compatível com o sistema proposto e ainda elucidou pequenas diferenças entre as formulações. O estudo de estabilidade demonstrou manutenção de parâmetros como aspecto, espessura, pH e teor durante o período do experimento (90 dias) em temperatura ambiente. A liberação do fármaco em meio fisiológico foi determinada in vitro durante 24 h. Todas os filmes controlaram a liberação de curcumina nas primeiras 8 h, com 51,6 ± 4,8%, 65,6 ± 13,0% e 55,2 ± 11,2%, do fármaco liberado, para os filmes FA-5, FC-5 e FD-5, respectivamente. Os estudos de penetração in vitro mostraram que todos os filmes desenvolvidos aumentaram significativamente (p<0,05) a penetração do curcumina na mucosa (permeação estática: 14,2 ± 3,1 µg/cm2, 7,5 ± 1,0 µg/cm2 e 8,2 ± 0,8 µg/cm2, permeação dinâmica: 1,6 ± 0,1 µg/cm2, 1,6 ± 0,4 µg/cm2 e 1,9 ± 0,1 µg/cm2 para os filmes FA-5, FC-5 e FD-5, respectivamente) em comparação ao controle contendo curcumina em solução, que não penetrou a mucosa em quantidades quantificáveis. Em relação à pele, os filmes também promoveram a permeação em quantidades quantificáveis (estrato córneo: 1,9 ± 0,8 µg/cm2, 1,4 ± 0,1 µg/cm2 e 1,3 ± 0,1 µg/cm2; pele remanescente: 2,7 ± 0,2 µg/cm2, 2,3 ± 0,4 µg/cm2 e 1,7 ± 0,1 µg/cm2). Os ensaios de citotoxicidade realizados em 3 tipos de células tumorais (FaDu, SCC-9 e MeWo) e saudável (HaCaT) demonstraram atividade citotóxica da curcumina em doses próximas àquelas encontradas no ensaio de permeação e a avaliação em associação com radioterapia demonstrou que o tratamento com dosagens únicas de 4, 8 e 12Gy radioterapia seria desnecessário. Por fim, o teste de irritação provou que os filmes são seguros para a aplicação tópica. Assim os filmes desenvolvidos devem representar uma alternativa promissora para o tratamento tópico de tumores orais e cutâneos utilizando a curcumina.

Há no mercado uma grande demanda por cosméticos rejuvenescedores e do uso de substâncias injetáveis bioestimuladoras de colágeno para gerenciamento dos sinais do envelhecimento. A Hidroxiapatita de Cálcio (CaHA) é um mineral natural dos dentes e ossos humanos, utilizada de maneira injetável para tratamento de rugas e estímulo de produção de colágeno. Seu uso em regiões de risco e de maneira errônea pode gerar complicações como necrose tecidual, cegueira e acidente vascular cerebral. Este estudo tem como objetivo desenvolver uma formulação cosmética de aplicação tópica da CaHA e avaliar a iontoforese e o microagulhamento como promotores de sua permeação. Para tal, CaHA adquirida do fornecedor com tamanho de ~10 µm (Commercial CaHA) foram dissolvidas e submetidas a secagem utilizando dois equipamentos/processos distintos: (i) Nanospray Dryer e (ii) Spray Dryer. Partículas foram produzidas utilizando ou não a lactose como antiagregante. As nanopartículas obtidas a partir do Nanospray Dryer (Nano CaHA, Nano CaHA Lac Mix e Nano CaHA Lac), apresentaram tamanho 829,45 ± 27,08 nm, 504,07 ± 0,25 nm e 566,13 ± 39,79 nm, e índice de polidispersão (PdI) 0,6 ± 0,06, 0,3 ± 0,11 e 0,1 ± 0,04, respectivamente, e a micropartícula obtida a partir do Spray Dryer (Micro CaHA) apresentou tamanho 2239,3 ± 309,46 nm. A morfologia de todas as partículas foi avaliada por meio de microscopia eletrônica de varredura (MEV). Realizou-se a análise térmica das partículas, demonstrando a interação da lactose com a CaHA durante o processo de secagem por ambos os métodos. Foram realizados ensaios preliminares para avaliar o efeito sobre a proliferação celular, fragmentação de DNA e expressão gênica de Col 1, Col 4 e Col 6, IL-10 e INF-γ em culturas de fibroblastos humanos, apontando que as partículas nanométricas aumentam a divisão celular e expressão gênica de genes relacionados à inflamação e produção de colágeno em fibroblastos humanos. Selecionou-se então a partícula de melhor desempenho, Nano CaHA Lac, para prosseguimento dos estudos. Avaliou-se a expressão gênica de Col 1, Col 3, IL-4, IL13 e TGF-b em co-cultura de fibroblastos humanos e PBMC, além da produção de Col 1 em fibroblastos humanos, em comparação a apresentação comercial injetável RadiesseÒ, apontando uma maior ação da partícula obtida neste estudo. Tais estudos incluíram como controle células não tratadas com as partículas obtidas. Avaliou-se o potencial irritativo de suspensão de Nano CaHA Lac 1% pelo método de HET-CAM, classificando-a como não irritante. Um método bioanalítico utilizando espectrometria de absorção atômica de chama (FAAS) foi desenvolvido e validado para quantificar cálcio (Ca) após ensaios de permeação in vitro e realizou-se a histologia da pele de orelha de porco danificada após o uso do microagulhamento. Por fim, avaliou-se a permeação de Nano CaHA Lac de forma passiva, após microagulhamento e com iontoforese, demonstrando penetração de 90,5 ± 38,9 µg/cm2 , 159,4 ± 39,2 µg/cm2 e 92,9 ± 25,4 µg/cm2 nas camadas da pele. A partir deste estudo foi possível inferir que as suspensões de Nano CaHA Lac são adequadas para aplicação tópica de CaHA, pois são seguras e capazes de estimular significativamente a penetração de CaHA para as camadas mais profundas da pele, sendo que tal penetração é significativamente aumentada em pele pré-tratada com microagulhamento. Assim, a combinação do uso da formulação desenvolvida à técnica de microagulhamento pode beneficiar o tratamento tópico de flacidez cutânea.

“Introdução: O desenvolvimento de competências clínicas necessárias para o atendimento farmacêutico dos problemas de saúde autolimitados na farmácia comunitária precisam ser aprimoradas, para isso é importante o uso de ferramentas que estruturam o processo de capacitação através de simulações e permitam a avaliação dessas competências de forma padronizada e validada. Objetivo: Desenvolver um instrumento para avaliação de competências clínicas no manejo de problemas de saúde autolimitados e analisar o desempenho na simulação de consulta farmacêutica. Metodologia: O trabalho foi dividido em duas partes, na primeira, foi realizado o desenvolvimento e validação, através da técnica Delphi, do instrumento de avaliação de competências clínicas para ser utilizado em simulações clínicas (PSAL-BRASIL). Na segunda parte, foram elaborados casos clínicos para serem utilizados em simulações realísticas sobre o manejo dos problemas de saúde autolimitados e foram analisados o desempenho de farmacêuticos e estudantes de farmácia através do instrumento validado. Resultados: Dos 26 especialistas convidados a participar da validação, 19 (73%) responderam à primeira rodada do Delphi. Os itens (2) Comunicação verbal e (15) Orientações e monitoramento, não alcançaram o consenso no quesito clareza (79%) e objetividade (79%), respectivamente. Após as alterações sugeridas pelos especialistas, foi realizada uma segunda rodada, na qual todos os itens alcançaram o consenso, ICV > 0,8. Na segunda parte, 81 profissionais e estudantes de farmácia participaram das simulações dos casos clínicos. O desempenho dos participantes foi menor na solicitação/realização de exames físicos, laboratoriais e verificação dos sinais vitais, seguido pelos itens “orientações e monitoramento” e “orientações de uso dos medicamentos”. Discussão: O instrumento desenvolvido nesta pesquisa foi validado e ser referência na capacitação de profissionais farmacêuticos e graduandos em farmácia no desenvolvimento das suas competências clínicas no manejo de problemas de saúde autolimitados (PSAL). Além disso, o uso de simulações dos casos clínicos de modo a desenvolver as competências clínicas dos participantes corrobora as evidências de que o uso de protocolos para o atendimento desses problemas na farmácia comunitária aumenta a segurança do paciente sendo, portanto, uma contribuição do farmacêutico para o sistema público de saúde, pois auxilia no autocuidado e na automedicação (AMADOR el al., 2022). Conclusão: Desse modo, a validação de um instrumento PSAL-BRASIL contribuiu para a padronização na avaliação de competências clínicas necessárias para o atendimento dos PSAL em farmácias comunitárias.”

“A administração sistêmica de lipopolissacarídeo (LPS) induz uma série de respostas controladas pelo encéfalo, entre elas a febre. A febre é o aumento da temperatura corporal, que ocorre como uma resposta de defesa do organismo frente a processos inflamatórios ou infecciosos. Apesar de sua natureza benéfica, sabe-se que febres prolongadas ou acima de 42ºC exigem alta demanda metabólica e estão associadas a danos encefálicos. Em estudo de análise proteômica quantitativa realizada por nosso grupo, verificou-se que durante a febre induzida por LPS em ratos, ocorre ativação de vias inflamatórias e metabólicas, com destaque para o aumento da abundância da proteína diacilglicerol quinase (DGK) no hipotálamo. A DGK pertence a uma família de proteínas quinases lipídicas responsáveis pela fosforilação do diacilglicerol, convertendo-o em ácido fosfatídico. Pouco se sabe sobre a participação da DGK na resposta febril e são escassos os estudos in vivo relativos a sua inibição. Desta forma, este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da inibição farmacológica da DGK em um modelo de febre induzida por LPS em ratos. Ratos Wistar receberam administração intracerebroventricular do inibidor de DGK, R59949, 30 minutos antes da injeção intravenosa de LPS, com monitoramento da temperatura corporal por até 5 h. A inibição da DGK gerou atenuação da febre induzida pelo LPS, acompanhada pela diminuição da produção de PGE2 hipotalâmica. A expressão dos genes proinflamatórios AKT, NFκB, IL-6 e TNFα no hipotálamo e os níveis circulantes de espécies reativas não foram alterados pelo tratamento com o inibidor de DGK. Por outro lado, verificou-se diminuição da concentração de hemoglobina nitrosilada, o que indica redução da biodisponibilidade de óxido nítrico. Os resultados obtidos são consistentes com o envolvimento da DGK na resposta febril e, particularmente, na síntese de PGE2 hipotalâmica. ”

Introdução: Agentes antibacterianos são frequentemente usados para interromper o crescimento de bactérias como Staphylococcus aureus. Entre tais agentes, as nanopartículas de óxido de cobre (CuO-NP) são um candidato promissor. Objetivo: Foi avaliada a resposta à dose na inibição do crescimento de Staphylococcus aureus tratados com nanopartículas de óxido de cobre coloidal (CuO-NP). Métodos: Um ensaio de viabilidade microbiana in vitro foi conduzido com concentrações de CuO-NP distribuídas na faixa de 0,4–848,0 μg/ml. A curva dose-resposta foi modelada com uma equação dupla de Hill. Absorção UV visível e espectroscopias de fotoluminescência permitiram rastrear modificações dependentes da concentração em CuO-NP. Resultados: Duas fases específicas separadas pela concentração crítica de 26,5 μg/ml foram observadas na curva dose-resposta, cada uma exibindo parâmetros de IC50 adequados, coeficientes de Hill e amplitudes relativas. As técnicas de espectroscopia revelam a agregação desencadeada por concentração de CuO-NP a partir desta concentração crítica. Conclusão: Os achados demonstram uma alteração dose-dependente na sensibilidade do S. aureus ao CuO NP, que provavelmente decorre da agregação desse agente.

Nos últimos anos, a Cannabis sativa L. passou de uma planta proibida em todo o mundo para uma que está ganhando aceitação cultural e legal em muitos países para uso medicinal e recreativo. À medida que jurisdições legalizam os produtos à base de cannabis, a variedade e complexidade desses prod utos ultrapassam o material vegetal seco. Embora existam numerosos compostos ativos na planta, os principais canabinóides de preocupação regulatória e de segurança são Δ9 - tetrahidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), suas respectivas formas ácidas THCA-A e CBDA, e o canabinol (CBN), que pode ser produto da oxidação do THC. Recentemente, a Anvisa retirou o CBD da lista de substâncias proibidas e o reclassificou para substâncias controladas, além de liberar a fabricação e comercialização de alguns produtos medicinais à base de cannabis. Por isso, métodos apropriados para quantificar os constituintes biologicamente ativos são fundamentais para garantir a segurança e a conformidade regulatória na fiscalização e monitoramento dos produtos destinados ao uso medicinal, como também na apreensão e combate ao tráfico de drogas. Nesse estudo, foi otimizado e validado um método por LC-MS/MS que é simples, sensível e seletivo para análise simultânea de CBD, CBDA, THC, THCA-A, CBN e CBNA em material vegetal e produtos oleosos à base de cannabis. O método cromatográfico utilizou uma coluna Kinetex C18 com eluição isocrática contendo 0,1% de ácido fórmico em água e acetonitrila, proporcionando uma separação bem-sucedida nos analitos. Amostras de plantas secas e moídas (50 mg) e de óleo (12 mg) foram extraídas com acetonitrila e metanol (8:2), passando por vórtex, sonicação, centrifugação, filtragem e diluição. As diluições foram de 1:104 ou 1:105 , dependendo da concentração dos analitos na amostra, para ajustá-la dentro da faixa de quantificação estabelecida pela curva de calibração (1.56 a 100 ng/mL). As preparações foram então injetadas no LC-MS/MS (API 3200, Sciex). O método foi validado utilizando uma amostra branco de Humulus lupulus para planta e uma mistura de óleos de girassol, coco e azeite extravirgem para óleo. Ambas as matrizes branco foram fortificadas com os analitos e padrões internos (THC-d3, CBD-d3, CBN-d3 e THCA-d3). A linearidade das curvas de calibração em fase móvel foi demonstrada com coeficiente de regressão r² ≥ 0,99. Os limites de quantificação do método variou entre 0,09 a 0,15%, atendendo os requisitos regulamentares para produtos à base de cannabis no país, que não podem conter mais que 0,2 % THC, exceto em casos especiais. Para demonstrar a aplicabilidade do método, 25 amostras de óleo e 150 amostras de material vegetal foram analisadas. O estudo revelou que os produtos dentro da mesma categoria podem apresentar grandes variações nos perfis e níveis de canabinóides. Os resultados do estudo enfatizam a necessidade de quantificação de canabinóides em produtos à base de cannabis, dado o atual cenário regulatório diversificado e em rápida mudança em todo o mundo.

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (DHEADM) – um dos tipos mais comuns de doença hepática crônica com prevalência de global de 20 % a 30 % e fortemente correlacionada com obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica e componentes genéticos – vem se caracterizando como pandemia com relevantes impactos socioeconômicos. Uma vez que não existem terapias farmacológicas para prevenir ou reverter a progressão da DHEADM, medicamentos de diferentes classes como antidiabéticos, antiobesidade, antioxidantes e agentes citoprotetores têm sido avaliados. Particularmente, agonistas PPARα e PPARγ têm sido associados à melhora da DHEADM por meio da expressão do receptor no fígado, estimulando a captação de ácidos graxos, a oxidação de lipídeos e a sensibilização insulínica. O presente trabalho descreve o planejamento, a síntese e avaliação de novos ligantes PPAR do ácido anacárdico saturado. Neste sentido, utilizando a estratégia de modificações estruturais na subunidade salicílica do ácido anacárdico saturado, 9 derivados-alvo foram sintetizados em rendimentos que variaram de 55 % a 97 % e caracterizados por RMN. Os resultados sobre a ativação de PPAR murinos e humanos demonstraram que os derivados-alvo contendo a subunidade ácida atuam como agonistas parcial e dual com valores de ativação de EC50 na faixa micromolar. O estudo de relações estrutura-atividade (REA) para a série 2-arilóxietanoica revelou que em relação ao análogo LDT16 (hPPARα EC50 1,1 µM; hPPARα EC50 3,7 µM; hPPARβ/δ EC50 10 µM), LDT458 (subunidade 2-hidróximetila) e LDT461 (subunidade 2-carbometoxila) respectivamente modularam os perfis agonistas de forma negativa não significativa (estratégia bem tolerada) e significativa (estratégia tolerada) para PPARα; e de forma negativa não significativa (estratégia bem tolerada) para PPARγ. Para a série 2-arilóximetilpropanoica, considerando o análogo LDT409 (hPPARα EC50 0,5 µM; hPPARα EC50 0,9 µM; hPPARβ/δ EC50 37 µM), LDT469 (subunidade 2-carbometoxila) modulou o perfil de forma negativa significativa para PPARα (estratégia tolerada) e negativa muito significativa (estratégia pouco tolerada) para PPARγ. Por fim, os derivados ácidos LDT458, LDT461 e LDT469 modularam o perfil agonista de forma farmacofórica negativa (estratégia deletéria) para PPARβ/δ

Rosácea é uma doença dermatológica crônica caracterizada principalmente por rubor centrofacial recorrente. Atualmente não existe tratamento específico para rosácea, sendo seu controle estabelecido com formulações tópicas ou tratamento orais. O resveratrol (RES) é uma substância natural com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, que tem sido estudada para controlar a rosácea, embora ainda não exista nenhum produto contendo RES no mercado destinado diretamente para o tratamento da rosácea. Objetivo: O presente estudo propôs o desenvolvimento de uma microemulsão óleo em água (ME) estável utilizando óleo de semente de uva enriquecido com RES para o tratamento tópico da rosácea. Metodologia: A ME foi desenvolvido com a construção de um diagrama de fases pseudoternário. A fase oleosa consistiu de óleo de semente de uva, Tween 80® e Span 80® (2:1 p/p) foram utilizados como surfactantes, e a fase aquosa compreendeu água ultrapura. Análises térmicas (DSC e TGA) de misturas binárias de RES e dos componentes da formulação foram para usadas para avaliar a compatibilidade farmacêutica. A ME foi caracterizada analisando a distribuição de tamanho das gotas de óleo, pH e condutividade. A permeação do fármaco do ME foi estudada in vitro utilizando pele suína acoplada em células de difusão de Franz durante 12 e 24 horas e comparada com uma solução controle do RES livre. Resultados: A composição de ME selecionada (15% de óleo, 55% de água, 30% de surfactantes) consistiu em uma formulação translúcida, apresentando tamanho de gotas de 22,16±0,92 nm, pH 6,4, condutividade de 90,4 µS/cm e era fisicamente estável por pelo menos 60 dias. As análises térmicas mostraram a compatibilidade entre o medicamento e os componentes da formulação. Após a aplicação tópica do medicamento, o ME aumentou a penetração do RES nas camadas mais profundas da pele (2,9±0,1 µg/cm2) em 4 vezes (p<0,05) em comparação ao controle, enquanto reduziu em 4,5 vezes (p<0,05) a penetração do medicamento no estrato córneo. Conclusão: As características físicas da ME parecem adequadas para aplicação tópica. Além disso, o ME poderia aumentar significativamente o RES nas camadas mais profundas da pele, o que pode beneficiar o tratamento tópico da rosácea.

A doença de Alzheimer continua sendo um dos grandes desafios da saúde pública, cujo número de pacientes afetados aumentará de 35 milhões para surpreendentes 135 milhões até 2050. A incerteza sobre a etiologia e a natureza multifatorial da doença de Alzheimer (DA) são razões para a falta de fármacos eficazes ao mesmo tempo que são a base para o desenvolvimento de ligantes multialvosdirigidos (LMAD). À medida que os casos aumentam nos países em desenvolvimento, há necessidade de novos medicamentos que sejam não apenas eficazes, mas também acessíveis. Com essa motivação, descrevemos os primeiros LMAD sustentáveis, derivados do líquido da casca de castanha de caju (LCC) – resíduo alimentar barato com propriedades anti-inflamatórias. Aplicamos uma combinação das estruturas dos componentes do LCC funcionalizados e modelos de acetilcolinesterase (AChE)/butirilcolinesterase (BChE) bem estabelecidos para a tacrina. Os LMAD foram selecionados com base na toxicidade em células hepáticas, neuronais e microgliais. Estudos enzimáticos revelaram inibidores potentes e seletivos de AChE/BChE (43, 44 e 61), com atividades subnanomolares. A investigação em células da microglia BV-2 revelou atividades antineuroinflamatórias e neuroprotetoras para 43 e 44 (a 0,01 µM), confirmando o planejamento racional para esta classe de compostos.

Modificações epigenéticas, incluindo metilação do DNA e modificação de histona, controlam a expressão gênica e desempenham um papel crucial durante a tumorigênese. A família das histonas metiltransferases de EHMT - composta por EHMT1 e EHMT2 – é desregulada em vários tipos de câncer. Neste estudo investigamos os efeitos da inibição de EHMT1/EHMT2 em linhagens celulares de câncer, MeWo e A549. Para isso, o inibidor seletivo de EHMT1/EHMT2, UNC0646, foi usado e os seguintes processos foram investigados: proliferação celular, viabilidade, morte, função mitocondrial, migração e expressão gênica. Além disso, realizamos análise in silico explorando bancos públicos que contém dados clínicos e laboratoriais de amostras de câncer de pulmão e pele. Através desses bancos identificamos genes diferencialmente expressos de acordo com a expressão de EHMT1/EHMT2, processos biológicos modulados por essas enzimas e o impacto delas na sobrevida de pacientes com câncer de pulmão e de pele. Inicialmente, células MeWo e A549 foram tratados com UNC0646 e pelo ensaio MTT investigamos o impacto da inibição de EHMT1/EHMT2 na proliferação/viabilidade celular. Então, considerando o EC50 e EC75 determinados após o ensaio MTT, investigamos a ocorrência de apoptose celular por Citometria de Fluxo (Anexina-V/IP), a produção de lactato desidrogenase (LDH) por ensaio de colorimetria e a atividade da caspase 3/7 e caspase-1 por luminescência. Avaliamos a integridade do potencial de membrana mitocondrial usando sonda rodamina 123, capacidade migratória, progressão do ciclo celular e a proliferação das linhagens celulares, após inibição de EHMT1/EHMT2. Por fim, o perfil transcricional de genes relacionados à proliferação, morte celular e migração foram avaliados. A inibição das enzimas EHMT1/EHMT2 provocou uma diminuição significativa na viabilidade das células MeWo e A549, de forma dosedependente. Em seguida, identificamos pelo ensaio de anexina/IP morte celular associada a apoptose celular. Além disso, a inibição de EHMT1/EHMT2 também promoveu aumento do LDH, despolarização do potencial de membrana mitocondrial, além da ativação de caspases 3/7. Observamos que a inibição de EHMT1/EHMT2 afetou também a capacidade migratória da linhagem A549 e o perfil proliferativo após 48 horas de tratamento. Curiosamente, a modificação de EHMT1/EHMT2 modula a expressão gênica BCL2, NLRP1, KI67, CDK1, CDK2 em A549 e BAX, BAK, BCL2, CDK1 na MeWo. Finalmente, nossa análise in silico reforça a importância de EHMT1/EHMT2 nos modelos de câncer investigados, ponderando que alguns processos biológicos importantes são afetados, como apoptose. Nossos resultados indicam que a inibição de EHMT1/EHMT2 promove a morte celular em câncer de pele e pulmão. Esses achados são importantes e sugerem que essas histonas metiltransferases podem ser alvo epigenético para o tratamento de adenocarcinoma pulmonar e melanoma maligno.

O acesso aos medicamentos é um dos pilares do direito à saúde previsto na Constituição Federal e o Estado desenvolve ações para garantir que esse dever seja cumprido. Os medicamentos também podem ser considerados produtos sociais e politicamente sensíveis, motivo pelo qual quase todos os países exercem algum tipo de controle sobre seus preços. No Brasil, a precificação de medicamentos é realizada pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED), que tem como objetivo definir normas que promovam a assistência farmacêutica à população, por meio de mecanismos que estimulem a oferta de medicamentos e a competitividade do setor. Essas normas vigoram no país há 19 anos com pequenas atualizações. Nota-se que com o avanço da inovação tecnológica farmacêutica, o processo de precificação de medicamentos tem sido um desafio cada vez mais comum a todos os países devido aos altos preços. Garantir a sustentabilidade do acesso a medicamentos que salvam vidas deixou de ser um problema apenas para os países em desenvolvimento. Nesse sentido, esse estudo analisou aspectos da política regulatória de preços de medicamentos no Brasil para compreender sua execução no atual cenário do mercado farmacêutico; e comparou as regras de regulação econômica em países selecionados, a fim de tentar identificar as melhores práticas para promoção do acesso a medicamentos a preços justos. Para tanto, foi realizada uma pesquisa quantitativa e qualitativa, de caráter exploratório, em que se identificou a variação dos preços de entrada e dos preços praticados de medicamentos comercializados no Brasil e em outros países. A partir dos dados analisados, foi possível elencar os inúmeros desafios para precificação de medicamentos no Brasil: (1) as metodologias de definição de preço de entrada são semelhantes na maioria dos países comparados, porém o Brasil utiliza apenas um critério, enquanto a maioria dos países combina diversas metodologias em busca de preços mais adequados às características do país e do mercado; (2) o monitoramento ativo do mercado pode não estar sendo realizado de maneira efetiva, pois foram encontrados produtos que não seguem as regras regulatórias, além de variações de preços que caracterizam um mercado não regulado de fato; (3) os preços de entrada de novos medicamentos no Brasil, geralmente, são os mais baixos no ano do registro, porém com o tempo torna-se um dos mais altos do mundo devido, principalmente, a falta de revisão periódica; (4) as regras de precificação de biossimilares têm gerado distorções significativas nos preços e não auxiliam no desenvolvimento de um mercado com concorrência perfeita, e (5) o fluxo regulatório para medicamentos disruptivos no Brasil pode ser um entrave para a disponibilização e o acesso da população a produtos inovadores. As informações apresentadas nessa tese demonstram que é urgente a revisão da atual política de regulação econômica do mercado farmacêutico no Brasil para garantir que a população tenha acesso a medicamentos com preços que se adequem as condições sociais do país e que estimule a disponibilização de tecnologias inovadoras, de maneira sustentável e isonômica para o Sistema Único de Saúde (SUS).

A necessidade de testes de desempenho sem animais para a triagem de novas formulações oftálmicas é um desafio para as ciências farmacêuticas. Desta forma, desenvolvemos um novo método ex vivo de penetração ocular de fármacos com fluxo lacrimal simulado e um dispositivo inovador que simula a dinâmica e as barreiras físico-químicas do olho para avaliar o desempenho de medicamentos oftálmicos in vitro, o OphtalMimic. O modelo primeiro modelo com fluxo lacrimal simulado foi acoplado a Uma bomba de perfusão rotativa comercial (o sistema operou com fluxo de 48 µL/min durante os primeiros 2 minutos seguido de fluxo de 33 µL/min por 13 minutos de experimento, após a aplicação de 300 µL de formulação no compartimento doador). O sistema foi desafiado por diferentes formulações com diferentes viscosidades e propriedades mucoadesivas (solução; géis de poloxamer (PLX) a 14, 16 e 20% e gel de PLX a 16% com quitosana (CS) a 0,5, 1,0 e 1,25%). O modelo “Whole Eye Globe” com fluxo lacrimal simulado foi capaz de diferenciar formulações que continham componente mucoadesivo (CS) daquelas que não continham (somente PLX) em termos de quantidade de fármaco que penetrava na córnea (p<0,05). O modelo estático de tecido excisado convencional não só foi incapaz de diferenciar essas formulações (p>0,05), mas também resultou em cerca de 5 vezes a quantidade de droga penetrada em amostras que não possuíam o componente mucoadesivo, superestimando o desempenho da formulação. Já o novo dispositivo totalmente in vitro possui uma área exposta com uma córnea sintetizada estruturada à base de hidrogel de três camadas acomodada em uma base de suporte, sobre a qual reside uma pálpebra simulada, uma área simulada de beco sem saída e uma entrada e saída para bombeamento simulado. fluxo lacrimal. A base de apoio é montada em um motor que se move constantemente de 0° a 50°, o que também movimenta a pálpebra. O OphtalMimic foi desafiado por duas formulações de Fluconazol, um Poloxamer 16% (PLX16) e um Poloxamer 16% + Quitosana 1,0% (PLX16C10), formulação com maior viscosidade e propriedades mucoadesivas. Cada formulação foi testada com fluxo lacrimal simulado de 0,5 mL.min1 e tempo de teste de 10 minutos. Todo o líquido drenado foi coletado, diluído e analisado por LC-UV. O OphtalMimic foi capaz de diferenciar ambas as formulações drenando 72% ±4 e 65% ±3 do fármaco no PLX16 e no PLX16C10, respectivamente. Além disso, o desvio padrão relativo foi inferior a 5%, demonstrando a reprodutibilidade deste inovador dispositivo de teste de desempenho de produtos oftálmicos. O OphtalMimic é útil para comparar formulações, permitindo triagem de alto rendimento durante as fases de desenvolvimento, pesquisa e qualidade. Nossa perspectiva futura é acomodar uma córnea humana reconstruída na base de suporte e fornecer resultados dinâmicos em relação à permeabilidade do medicamento juntamente com o desempenho dinâmico das formulações testadas.

O Brasil é um dos maiores consumidores mundiais de agrotóxicos. Muitos dos danos à saúde relacionados à exposição a essas substâncias ainda estão sob investigação. Trabalhos recentes evidenciam que alguns desses compostos podem atuar como obesogênicos ambientais, que são substâncias capazes de desregular o sistema endócrino, promover adipogênese e contribuir para o desenvolvimento da obesidade. Estudos preliminares e não publicados do nosso grupo de pesquisa mostraram que os agrotóxicos, bitertanol e óxido de fembutatina, promoveram acúmulo lipídico em pré-adipócitos 3T3-L1, sendo que o óxido de fembutatina também ativa o PPAR. Considerando o uso intensivo de agrotóxicos no Brasil e os poucos estudos relacionados ao seu efeito desregulador endócrino, o presente estudo objetivou investigar outros mecanismos que podem estar relacionados ao efeito adipogênico promovido pelos agrotóxicos bitertanol e óxido de fembutatina em cultura de células de mamíferos. A avaliação do efeito sobre a atividade transcricional dos receptores nucleares GRα, PPARα, PPARβ/δ, TRα, TRβ e PXR, foi realizado por meio de ensaio de transfecção e gene repórter da luciferase. Para tanto, células HeLa foram cotransfectadas com plasmídeos contendo o DNA complementar do receptor nuclear e com o plasmídeo contendo seu elemento responsivo fusionado ao gene repórter da luciferase, 4 horas após, foram tratadas com DMSO, agonistas conhecidos dos receptores em estudo ou com concentrações crescentes dos agrotóxicos bitertanol e óxido de fembutatina. Esse ensaio também foi realizado para avaliar se a cistéina 285 é importante para a ativação promovida pelo óxido de fembutatina no PPARγ. Além disso, realizouse o ensaio de diferenciação utilizando o antagonista específico de PPARγ, T0070907. Para tanto, células 3T3-L1 foram tratadas durante 15 dias na presença ou ausência do antagonista e com veículo (DMSO), rosiglitazona ou concentrações dos agrotóxicos que promoveram acúmulo lipídico. No ensaio de transfecção e gene repórter, tanto o bitertanol quanto óxido de fembutatina não apresentaram atividade agonista sobre os receptores GRα, PPARα, PPARβ, TRα, TRβ e PXR. E quando foi realizado o ensaio com a mutação na cistéina 285, observou-se que a presença dela aboliu a atividade transcricional promovida pelo óxido de fembutatina, sugerindo que ela é essencial para sua ativação e que o óxido de fembutatina pode atuar mimetizando ligantes endógenos. No ensaio de diferenciação a presença do antagonista, T0070907, reduziu de forma significativa o acúmulo lipídico, induzido por ambos os agrotóxicos, sugerindo que esse efeito ocorre via PPARγ. Os resultados desse trabalho contribuem para a melhor compreensão dos impactos que esses compostos podem causar na saúde humana e de outros animais. Adicionalmente, esses resultados podem fundamentar decisões governamentais relativas ao emprego desses compostos, bem como incentivar a busca por ativos eficientes, sem ou com menores impactos negativos. Entretanto, mais estudos são necessários para melhor elucidar seus mecanismos de ação.

O objetivo deste trabalho foi desenvolver de uma formulação otimizada sem solventes para entrega de minoxidil (MXS) nas sobrancelhas com escorrimento reduzido. Atualmente, há um crescente interesse em produtos inovadores especializados no tratamento da queda de pelos das sobrancelhas com menores efeitos adversos e sem escorrimento para melhorar a adesão ao tratamento. O poloxamer 407 (PLX) e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) foram combinados em diferentes concentrações (15, 16 e 17% para PLX e 0,4, 0,8 e 1,2% para HPMC) juntamente com MXS. A caracterização foi avaliada pelos testes de ponto de transição sol/gel, viscosidade a 25°C, distância de escorrimento em pele de orelha suína e peso de gota. Através desses dados, uma fórmula otimizada (FO) e uma formulação de comparação (FC) foram selecionadas por análise de resposta de superfície (ASR). O perfil de liberação e a permeação cutânea do MXS foi avaliada pelo modelo de células de difusão de Franz estática por 12 horas. A permeação cutânea vertical em células de Saarbruecken modificadas avaliou a permeação total da pele (dividida em três áreas: superior, média (área de aplicação do gel) e inferior por 12 horas. O HPMC adicionado ao PLX melhorou as características da formulação. Pelo SRA foi selecionado uma FO (PLX 16% e HPMC 0,4%). O perfil de liberação de FO mostrou liberação similar a solução de MXS junto a FC (PLX 4% e HPMC 0,7%) e sem diferença entre as camadas da pele na permeação estática entre as fórmulas (p<0,05). No entanto, na penetração vertical, a FO demonstrou entrega de MXS localizada no ponto de contato, mostrando diferença entre a área média e as outras duas áreas (p<0,05) resultante da penetração radial, enquanto o FC fluiu e penetrou além da área de interesse com grande quantidade na área inferior. A formulação otimizada mostrou excelente eficiência na entrega de MXS ao local de interesse (terço médio). Portanto, a formulação obtida aumentou sua fixação quando em contato com a pele, permitindo um tratamento mais fácil, seguro e sem escorrimento. 

A tuberculose é uma doença infectocontagiosa causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis e acomete 10 milhões de pessoas por ano, levando mais de 1 milhão a óbito no mesmo período. Os medicamentos utilizados para o tratamento de primeira linha da tuberculose são a Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e Etambutol, que podem perder sua eficácia devido à resistência associada a diversas mutações que a bactéria pode apresentar. Considerando a dificuldade de lançamento de medicamentos inovadores, uma alternativa é o reposicionamento de fármacos que se encontram no mercado e que ainda não foram testados para essa patologia específica. Uma forma que diminui custos e tempo investidos para a escolha de um fármaco é a metodologia in silico, que consiste em realizar testes computacionais para predizer se existe interação entre a molécula de interesse e o alvo molecular. No presente estudo, realizou-se a busca de potenciais ligantes a alvos moleculares dos fármacos de primeira linha isoniazida (enoil-ACPredutase) e rifampicina (RNA-polimerase). O ligante obtido com melhor resultado (para ambos os alvos) in silico foi a Coenzima Q10, que foi então avaliado in vitro para a determinação de sua Concentração Inibitória Mínima (CIM) com a finalidade de verificar o efeito dessa molécula diretamente na bactéria da tuberculose. O resultado obtido não demonstrou alta atividade dentro da faixa de concentração testada, o que denota a importância dos testes biológicos mesmo com resultados computacionais relevantes. Outros ligantes devem ainda ser testados para se confirmar se a abordagem computacional obteve algum grau de eficácia.

“O paracetamol é um analgésico oral efetivo, com poucos efeitos adversos, e é o fármaco over-thecounter de sua classe mais utilizado no mundo. Além disso, é o medicamento mais envolvido em casos de intoxicações em diversos países, já que, quando administrado além da dose terapêutica, pode levar a dano hepático. É conhecido que esse dano pode ser potencializado por algumas condições como: desordens alimentares, administração prévia de álcool, isoniazida, fenobarbital e outros fármacos que estimulem a metabolização do paracetamol via oxidação mediada pelo citocromo P450, gerando um metabólito altamente reativo, N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). A intoxicação por paracetamol é comum e potencialmente fatal. É a causa mais prevalente de falência hepática aguda no mundo ocidental. O manejo das intoxicações envolve descontaminação e uso de antídoto específico (N-acetilcisteína), que age na reposição de cisteína para dar aporte ao consumo de glutationa, além de fornecer grupos tiol adicionais que se ligam diretamente ao NAPQI. No Brasil, o paracetamol é um dos agentes mais prevalentes em casos de intoxicações medicamentosas. No Centro De Informação e Assistência Toxicológica do Distrito Federal (CIATox-DF) foi o principal analgésico envolvido nos casos de intoxicações registrados entre 2011 e 2016. Os dados obtidos pelo CIATox-DF, entretanto são de notificação espontânea, e não necessariamente refletem a totalidade dos casos de intoxicação ocorridos no local. Desta forma, o presente trabalho buscou os dados referentes às intoxicações exógenas que levaram a danos hepáticos através de fontes diversas como o Sistema de Notificação de Agravos de Notificação (SINAN) e o Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM). Os resultados obtidos denotam a necessidade de um sistema que melhor gerencie dos dados de intoxicação, já que as bases consultadas são incongruentes. O número de casos de intoxicação por paracetamol pode estar subestimado dentro dos sistemas disponíveis.”